非小细胞肺癌

??????? 肺癌是全球发病率和病死率最高的肿瘤,其中约80%为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。因缺乏有效的早期诊断手段,初诊时约75%的患者已失去了手术时机,晚期NSCLC目前仍以联合化疗为主,但5年生存率不到15%。如何通过术后辅助化疗提高患者的生存率,以及如何选择术后辅助化疗的药物,使患者更多的从中获益,成为近年来肺癌领域关注的热点。
??????? 影响NSCLC患者化疗疗效及生存的主要原因是肿瘤细胞对抗癌药的抗药性。切除修复交叉互补基因1(ERCC1),胸苷酸合成酶(TYMS),核糖核苷酸还原酶M1(RRM1)和微管蛋白β3(TUBB3)这四个基因表达检测,可以发现不同类型的非小细胞肺癌患者其对化疗药物耐药性及对靶向治疗具有不同的敏感性。目前临床上正开展通过 ERCC1、TYMS、TUBB3、RRM1 基因mRNA表达以及EGFR(E19—— E21)基因体细胞突变的检测结果,来为术后患者制定个体化治疗方案。
一、化疗相关基因表达
??????? 检测出的基因表达情况可以指导临床药物的选择。例如:如果患者检测出 ERCC1高表达,那么其铂类化疗效果差(图一),从铂类为基础的化疗中无法获益,同时化疗后铂类药物所致化疗的毒副作用较大,应避免应用铂类药物化疗。

??????? 经化疗失败的非小细胞肺癌病人对酪胺酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitor, TKI)治疗的总有效率可达10%以上,而对TKI药物有效的病人可在症状改善、病灶控制和生存时间等方面获得明显益处。
二、EGFR突变检测
??????? 以表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor,EGFR)为靶标的分子靶向药物的出现为肺癌的治疗带来了新的希望和手段,以Gefitinib(易瑞沙)和Erlotinib(特罗凯)为代表的TKI是目前被多国批准并被广泛应用于进展或难治性非小细胞肺癌的小分子靶向药物。2004年,在“科学”和“新英格兰医学杂志”等期刊上发表了几篇关于EGFR突变与TKI药物敏感性关系的研究,发现EGFR突变的病人使用TKI药物的有效性高达71~100%。
三、KRAS突变检测
??????? 2005年美国的Memorial Sloan-Kettering癌症中心的研究发现,KRAS基因突变与肺腺癌病人对Gefitinib或Erlotinib单药治疗的原发耐药密切相关。存在KRAS基因突变的的病人对Erlotinib治疗的有效率低,生存期也显着缩短。

四、EML4-ALK融合基因检测
??????? 实践证明,通过EGFR联合KRAS基因检测提高TKI药物治疗的命中率,节约医疗成本。基于以上证据,2008年NCCN肺癌诊疗指南也指出对有EGFR突变(或拷贝数增加)、无KRAS突变和不吸烟的晚期非小细胞肺癌病人可使用Erlotinib进行一线治疗。
??????? 近期发现的EML4-ALK融合基因,主要发生于EGFR、K-ras野生型,提示该靶点是肺腺癌特异性较高的分子标记物,并且很有可能是继T790M、K-ras之后EGFR-TKI耐药的又一重要机制。EML4和ALK都位于2号染色体短臂上(2p21和2p23,间隔12个碱基),方向相反,通过染色体片段倒位产生了EML4-ALK融合基因。

疗效比较

检测汇总:可预测疗效的非小细胞肺癌药物与靶标
类别检测项目相关药物检测结果临床意义样本要求
化疗相关基因表达检测ERCC1表达 卡铂、顺铂等铂类药物 高表达疗效差 蜡块,蜡块应不少于50mg;或10张厚度10μm白片,5张白片呈卷状置于一个1.5 ml EP管内,共两管。附同一蜡块HE染色片1张,常温运输。
低表达疗效好
TYMS表达培美曲赛 高表达疗效差
低表达疗效好
RRM1表达吉西他滨 高表达疗效差
低表达疗效好
TUBB3表达紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨等抗微管类药物 高表达疗效差
低表达疗效好
靶向药物相关突变检测EGFR突变 吉非替尼厄洛替尼 突变疗效好
不突变疗效差
KRAS突变吉非替尼厄洛替尼 突变疗效差
不突变疗效好
EML4-ALK重排克卓替尼(crizotinib) 不重排疗效差
重排疗效好
结直肠癌

??????? 结直肠癌(CRC)是世界第三常见恶性肿瘤。近20多年来,中国结直肠癌发病率上升趋势十分明显,我国患者的发病年龄多在40-60岁,高峰在50岁左右,但30岁以下的并不少见。结直肠癌的中位发病年龄在我国比欧美提前约十年,且青年患者比欧美多见。
??????? 结肠癌与直肠癌发病率比例大约4:6。结直肠癌起病隐匿,早期症状不明显,许多患者在确诊时已经处于晚期。大约25%的患者初次就诊时就已经发生转移,另外,40%–50%新诊断患者将继续发展出现转移。仅仅少于5%的患者能存活5年以上。

可预测疗效的结直肠癌药物与靶标
类别检测项目相关药物检测结果临床意义标本要求
化疗相关基因表达检测 ERCC1表达卡铂、顺铂等铂类药物 高表达疗效差 蜡块,蜡块应不少于50mg;或10张厚度10μm白片, 5张白片呈卷状置于一个1.5 ml EP管内,共两管。附同一蜡块HE染色片1张,常温运输。
低表达疗效好
TYMS表达培美曲赛 高表达疗效差
低表达疗效好
靶向药物相关突变检测 KRAS突变西妥昔单抗(爱必妥) 突变疗效差
不突变疗效好
BRAF突变西妥昔单抗(爱必妥) 突变疗效差
不突变疗效好
PIK3CA突变西妥昔单抗(爱必妥) 突变疗效差
不突变疗效好
靶向药物相关表达检测 EGFR基因扩增西妥昔单抗(爱必妥) 不扩增疗效差 蜡块或4张白片(普通载玻片),厚度4-6μm,加同一蜡块HE染色片1张,常温运输。
扩增疗效好
PTEN表达西妥昔单抗(爱必妥) 不表达疗效差
表达疗效好
VEGFR表达阿瓦斯汀尼妥珠单抗 不表达疗效差
表达疗效好
乳腺癌

??????? 乳腺癌已成为当今危害女性健康第一位的恶性肿瘤。虽然普遍采取的综合治疗包括手术、放化疗、内分泌治疗及其他生物治疗能够延长部分患者的无病生存期和总生存期,但仍有近55%的患者在五年内出现复发、转移,近14%的患者在五年内死于肿瘤的演进。
一、21基因检测项目
??????? 美国临床肿瘤学会(ASCO)和美国国立综合癌症网络(NCCN)相继认可并向临床推荐乳腺癌21基因检测,认为该检测比临床病理学指标更准确。ASCO和NCCN都将21基因检测纳入到了他们制定的临床指南中,用于评估患者是否可以通过化疗获益。

??????? ASCO:21基因检测推荐用于评估临床诊断为雌激素受体阳性(ER+)、淋巴结阴性(N-)的乳腺癌患者的复发风险,以及他莫西芬的疗效,患者在接受他莫西芬治疗后如果疗效显着,可以考虑不再进行额外的辅助化疗。
??????? NCCN:21基因检测推荐用于系统性辅助化疗方案的选择,适用病人包括淋巴结阴性或pN1mi(微转移:0.2mm-2.0mm),激素受体阳性,HER2阴性,肿瘤组织大小在0.6-1.0 cm之间,中/低分化,未知特征,肿瘤组织大于1 cm。
???????高RS的患者(RS≥31)可以从化疗中极大地获益;
???????中复发风险者(18≤RS<30)虽未显示出辅助化疗有明显获益,但并不能肯定无临床获益;
???????RS<18的患者从化疗中的获益极微。
二、HER2基因扩增
??????? 大约25%-30%的乳腺癌有HER-2/neu基因扩增。有HER-2基因扩增的患者预后更差,淋巴结转移几率高,复发风险高。
??????? HER-2基因扩增检测有助于:
?????? (1)筛选分子靶向药物的适用者:HER-2基因扩增患者适合使用靶向药物赫赛汀(herceptin)治疗。
?????? (2)指导内分泌治疗:HER-2基因扩增患者对内分泌治疗药物易产生耐药。
?????? (3)合理选择辅助化疗药物:HER-2基因扩增患者对CMF化疗方案的反应性降低。
?????? (4)HER-2基因扩增患者宜采用紫杉醇化疗和高强度的蒽环类药物。

可预测疗效的乳腺癌药物与靶标
类别检测项目相关药物检测结果临床意义样本要求
化疗相关基因表达检测 TYMS表达培美曲赛 高表达疗效差 蜡块,蜡块应不少于50mg;或10张厚度10μm白片, 5张白片呈卷状置于一个1.5 ml EP管内,共两管。附同一蜡块HE染色片1张,常温运输。
低表达疗效好
TUBB3表达紫杉醇、多西紫杉醇、长春瑞滨等抗微管类药物 高表达疗效差
低表达疗效好
靶向药物相关表达检测 HER2基因扩增曲妥珠单抗(赫赛汀) 不扩增疗效差 蜡块或4张白片置于带“+”标记载玻片上,厚度≤4μm,加同一蜡块HE染色片1张,常温运输即可。
扩增疗效好
复发风险评估
及内分泌治疗
乳腺癌21基因检测 三苯氧胺芳香化酶抑制剂 预测乳腺癌术后10年内复发风险,评估化疗效果,指导临床化疗和内分泌治疗。
1. 复发指数RS<18,术后复发风险不足6.8%,建议内分泌治疗;
2. 复发指数RS介于18-30之间的,复发风险在14.3%左右,建议根据临床其它指标确定是否需要额外化疗;
3. 复发指数RS>30,复发风险大于30.3%,建议临床进行化疗。
蜡块,蜡块应不少于50mg;或10张厚度10μm白片, 5张白片呈卷状置于一个1.5 ml EP管内,共两管。附同一蜡块HE染色片1张,常温运输。
胃癌

??????? 我国是世界上胃癌发病率和死亡率较高的国家之一,由于早期诊断率低,中晚期患者治疗效果有限,总体治疗效果不理想,给人民健康和社会发展带来了严重不良影响。由于胃癌初期常无显着症状,缺乏临床特征,多数患者发现时已是中晚期,单纯手术的疗效差,术后5年生存率仅20%左右,约50%病例术后2年出现复发和转移,因此术后辅助化疗在胃癌的综合治疗中占有重要地位,但是胃癌的化疗疗效并不如人意,影响疗效的关键问题之一是胃癌的多药耐药性(MDR)。
??????? 胃癌MDR的发生机制与多个因素相关,体现在一种或多种相关因素同时参与耐药的形成,DNA修复能力增强为其主要机制之一,主要涉及到ERCC1和TYMS两个耐药因子。
??????? 切除修复交叉互补基因1(ERCC1)是重要的DNA损伤修复基因,是参与DNA的核苷酸切除修复途径的主要因子。ERCC1过表达可使停滞在G2/M期的损伤DNA迅速修复,导致其对顺铂耐药。
??????? 胸苷酸合成酶(TYMS)是DNA生物合成反应中的关键酶,其编码的基因是许多化学药物治疗癌症的靶基因。
??????? Her2在Her/erbB家族的活化和信号转导中起重要作用, 在胃癌中的表达率为11.9% - 23.7%, 与胃癌Lauren分型、肿瘤发生部位及较差的长期生存有关。

可预测疗效的胃癌药物与靶标
类别检测项目相关药物检测结果临床意义样本要求
化疗相关基因表达检测 ERCC1表达卡铂、顺铂等铂类药物 高表达疗效差 蜡块,蜡块应不少于50mg;或10张厚度10μm白片, 5张白片呈卷状置于一个1.5 ml EP管内,共两管。附同一蜡块HE染色片1张,常温运输。
低表达疗效好
TYMS表达培美曲赛 高表达疗效差
低表达疗效好
靶向药物相关表达检测 HER2基因扩增曲妥珠单抗(赫赛汀) 不扩增疗效差 蜡块或4张白片置于带“+”标记载玻片上,厚度≤4μm,加同一蜡块HE染色片1张,常温运输即可。
扩增疗效好
??????? 检测出的基因表达情况可以指导临床药物的选择。例如:如果患者检测出ERCC1高表达,那么其铂类化疗效果差,从铂类为基础的化疗中无法获益,同时化疗后铂类药物所致化疗的毒副作用较大,应避免应用铂类药物化疗。
胃肠道间质瘤

365体育投注手机注册365体育投注地址365bet手机官网 ??????? 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是胃肠道最常见的间叶组织来源的肿瘤,然而由于其自身的复杂性,长期以来大部分的胃肠道间叶源性肿瘤几乎都被归类为平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或平滑肌母细胞瘤等。 最近十年来的长足研究进展表明胃肠道间质瘤是一类具有不同于胃肠道典型平滑肌源性肿瘤的独立疾病。胃肠道间质瘤约占全部胃肠道肿瘤的1~ 2 %,年发病率目前估计2/10万左右,按此估计美国每年新增GIST患者5000-10000例,远高于原先估计的300-500例/年,我国约每年新增GIST患者20000-50000例。胃肠道间质瘤是比较特殊的肿瘤,首先胃肠道间质瘤的生物学行为非常广泛,包括了从良性到完全恶性,对于一个具体的GIST,判断它的良恶性有时非常困难,其次胃肠道间质瘤是一类对于传统放化疗高度抵抗的肿瘤,因此它的疗效非常不理想,外科根治手术后的复发率高达40-90%,局部复发,肝脏转移和腹腔种植转移是最常见的方式。
??????? c-kit原癌基因位于人染色体4q 12-13,是白色斑点显性基因的等位基因,其产物是III型酪氨酸激酶生长因子受体,属于免疫球蛋白超家族成员,编码145kD的跨膜糖蛋白酪氨酸激酶受体。c-kit基因具有21个外显子,正常情况下c-kit的活化依赖配体干细胞因子的触发,使底物蛋白磷酸化激发信号传导通路,最终激发重要的细胞功能,如增生,凋亡等,而突变后的kit基因可以不依赖配体而自动磷酸化,细胞增生不可控,最终可能导致肿瘤的发生发展。
??????? 甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,商品名:格列卫)是一个在体外发现的小分子药物,能够有效的选择性抑制某些III型酪氨酸激酶,包括KIT, PDGFR和BCR/ABL激酶。格列卫在国外用于复发转移/无法手术的胃肠道间质瘤的治疗,取得令人瞩目的疗效。

可预测疗效的胃肠道间质瘤药物与靶标
类别检测项目相关药物检测结果临床意义样本要求
靶向药物相关突变检测 c-kit突变伊马替尼(格列卫) 突变效果好 蜡块,蜡块应不少于50mg;或10张厚度10μm白片, 5张白片呈卷状置于一个1.5 ml EP管内,共两管。附同一蜡块HE染色片1张,常温运输。
不突变效果差
??????? 胃肠道间质瘤(GIST)的c-kit基因突变率>85%,突变主要见于恶性GIST。C-KIT外显子11突变可从伊马替尼(格列卫)的治疗中获益,而C-kit野生患者不能从中获益。